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Presseinformation: Tumormutationslast (TMB) - Auf dem Weg zum vielversprechenden Biomarker für effektive Krebstherapien

Ziel von Ringversuchen zur Qualitätssicherung in der Pathologie: Entwicklung von effektiven Genpanels bis Mitte 2018

Tumoren sind hochindividuelle Veränderungen von gesundem Gewebe. Dabei weisen Krebszellen charakteristische Modifikationen, die Antigene, auf. Diese ermöglichen es dem Immunsystem prinzipiell, sie als „fremd“ zu erkennen. Als Folge wird die körperliche Immunabwehr aktiv und bindet Antikörper sowie spezifische Lymphozyten-Rezeptoren an die Antigene, um diese Zellen zu vernichten. Oft tarnen sich die Krebszellen aber, um der körpereigenen Immunabwehr zu entgehen.

Im Fokus der Diagnose von Krebserkrankungen und der Bestimmung geeigneter Therapien steht zunehmend die sogenannte Mutationslast. Diese bezeichnet die Menge an Mutationen im Erbgut, die ein Tumor im Laufe seiner Entwicklung anhäuft. „Das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom und das maligne Melanom (schwarzer Hautkrebs) weisen beispielsweise eine hohe Mutationslast auf, kindliche Hirntumoren dagegen eher eine niedrige“, erklärt Dr. med. Albrecht Stenzinger, Leiter des Molekularpathologischen Zentrums am Institut für Pathologie der Universität Heidelberg.

Großes Forschungsziel der Wissenschaft – Erkennen der Antigene

„Studien zeigen, dass eine hohe Mutationslast verbunden ist mit einer höheren Wahrscheinlichkeit, dass tumorassoziierte Neoantigene gebildet werden. Diese ‚Aushängeschilde‘ von Mutationen lösen im Organismus eine Immunantwort aus und führen zu einer vermehrten Bildung von Entzündungszellen. Karzinome mit einem verstärkten Immunzellinfiltrat reagieren – das wissen wir heute – gut auf neue Wirkstoffe, die sogenannten Checkpoint-Inhibitoren. Dazu zählen Wirkstoffe wie Nivolumab, Pembrolizumab oder Atezolizumab. Die aktuelle Gleichung lautet: Neoantigene + die Menge und Zusammensetzung der Entzündungszellen = wahrscheinliches Ansprechen auf Checkpoint-Inhibitoren“, so Dr. Stenzinger.

Die Bestimmung der Mutationslast als Biomarker bezeichnet der Spezialist selbst als „Krücke“: „Die Entschlüsselung einer Krebsart über die Mutationslast ist ein Umweg. In Zukunft wollen wir natürlich die entsprechenden Neoantigene direkt erkennen können. Aber für die Anwendung in der täglichen Diagnostik brauchen wir sicher noch einige Jahre.“

Klinische Daten erforderlich

Bislang liegen zum Einsatz der Mutationslast als Biomarker lediglich retrospektive Daten vor. Die Analyse der Studie Checkmate 26 hat ergeben, dass Patienten mit einer hohen Mutationslast beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom besser auf den Wirkstoff Nivolumab ansprechen als Patienten mit einer geringen Mutationslast.
In der Studie wurde mit Hilfe des Whole Exome Sequencing (WES) sowohl Tumorgewebe als auch Blut der Patienten analysiert. „Diese Methode eröffnet großes Potenzial“, so Dr. Stenzinger. „Das Problem ist aber, dass dieses WES-Verfahren nicht für eine breite Anwendung in der klinischen Routinediagnostik geeignet ist, da wir in der Pathologie ja mit Paraffin- und Formalin-Präparaten arbeiten und WES-Verfahren zudem mit rund drei bis vier Wochen pro Fall eine lange Analyse-Laufzeit haben kann. Hier brauchen wir für eine praktikable Routinediagnostik neue Verfahren, die auf der Basis der gebräuchlichen Präparate in kürzerer Zeit ähnlich zuverlässige Aussagen erlauben.“

Ringversuche zur Qualitätssicherung

Die Zukunft gehört der parallelen Sequenzierung einer großen Anzahl von DNA-Sequenzen in Form von Genpanels. „Die Studie Phase-II von Rosenberg und Kollegen hat gezeigt, dass man mit Genpanels die Mutationslast beim Urothel-Karzinom näherungsweise bestimmen konnte“, erläutert der Heidelberger Experte.

An diese Ergebnisse setzt eine von der QuIP (Qualitätssicherungs-Initiative Pathologie), einer GmbH-Ausgründung der beiden pathologischen Fachgesellschaften DGP und BDP, federführend begleitete Studie zur Tumormutationslast-Testung an, die von den Instituten für Pathologie der Unikliniken Köln, Erlangen, Dresden, München (LMU und TU), Halle und Heidelberg initiiert wurde. „Bis spätestens Mitte 2018 wollen wir eine wissenschaftlich fundierte Lösung anbieten können, die es uns erlaubt, mit Hilfe eines Genpanels verlässliche Aussagen über die Tumor-Mutationslast zu treffen. Diese offene Lösung wird dann für alle Pathologen verfügbar sein und folgt stringenten, aber transparenten methodischen und technischen Vorgaben. Eine solche Multi-Gen-Untersuchung ist dann mit sehr großer Wahrscheinlichkeit nicht nur auf das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom, sondern auch auf andere Entitäten wie etwa das Maligne Melanom oder das Harnblasenkarzinom anwendbar“, so Dr. Stenzinger. „Auch wenn wir angesichts der bisher vorliegenden Ergebnisse davon ausgehen, dass die Mutationslast als Biomarker eine hohe Aussagekraft hat, brauchen wir unbedingt weitere Studiendaten, die den klinischen Nutzen wissenschaftlich belegen.“

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